Ses parents ont quitté Le Caire en 1978 après que son père, un guide touristique, a été fasciné par des touristes occidentaux. Ils se sont installés dans le quartier de Sherman Oaks à Los Angeles.

Son père est devenu par la suite assureur, tandis que sa mère a travaillé en tant que comptable. Rami Malek a été élevé dans la religion copte orthodoxe et a grandi en parlant arabe à la maison jusqu'à l'âge de quatre ans.

Il a un frère jumeau, Sami Malek, qui est professeur à l'université du Michigan, et une sœur médecin urgentiste prénommée Yasmine,. Ses parents se sont efforcés de donner à leurs enfants pleinement conscience de leurs racines égyptiennes, par exemple en les réveillant au milieu de la nuit pour qu'ils communiquent en arabe avec les membres de leur famille restés à Samalut, à quelques heures du Caire.